概述

• 鼻腔鼻窦为真菌感染常见发病部位，发病率呈上升趋势，部分类型侵袭性强、病死率高，组织病理学检查诊断敏感性优于培养法，是早期诊断的重要依据

分类和命名

• 非侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎：包含真菌球、变应性真菌性鼻-鼻窦炎（AFRS）
• 侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎（IFRS）：包含急性侵袭性（AIFRS，含急性爆发性AFFRS）、慢性侵袭性（CIFRS）、肉芽肿性侵袭性（GIFRS）
• 混合性真菌性鼻-鼻窦炎：非侵袭性与侵袭性类型共存，常见为GIFRS合并AFRS

真菌球诊断

诊断标准

• 必需条件：组织病理学观察到真菌团
• 参考条件：流涕等鼻部临床表现；CT见鼻窦扩张、浑浊微钙化影

临床特征

• 好发于免疫功能正常人群，与鼻窦解剖异常窦口堵塞相关，女性多见，上颌窦最常受累，单窦发病为主
• 症状不典型，部分患者首发单侧头面部疼痛，后组筛窦病变可出现无诱因视力下降，术中可见鼻窦腔内球状物

实验室检查

• 鼻窦内容物真菌培养可检出致病菌

影像学特征

• CT见受累上颌窦扩张，窦壁骨质侵蚀，内有不均匀混浊高密度影及微钙化

组织学特征

• 鼻窦腔内见由真菌菌丝、孢子紧密缠绕形成的团块，以曲霉属多见，可见孢子头，黏膜组织内无真菌侵入
• 病灶鼻窦黏膜呈重度慢性炎症，以浆细胞浸润为主，可伴中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，可出现黏膜糜烂、浅溃疡，表面附着的菌丝或霉菌球碎片不属于侵袭表现

鉴别诊断

• 与富于浆细胞的黏膜病变鉴别，关键依据为有无真菌团块

变应性真菌性鼻-鼻窦炎（AFRS）诊断

诊断标准

• 必需条件：鼻窦腔内黏稠分泌物镜下见特征性黏蛋白，真菌染色和/或培养阳性；典型CT/MRI表现，单或多鼻窦受累；无真菌侵袭黏膜证据
• 非必需条件：变应性疾病病史；真菌抗原皮试阳性；血清总IgE和/或真菌特异性IgE增高；外周血嗜酸性粒细胞相对值和/或绝对值增高
• 确诊条件：满足全部3项必需条件+1项及以上非必需条件
• 特殊情况：临床表现、影像、病理均符合AFRS，但真菌染色、培养均阴性，可诊断为嗜酸性黏蛋白鼻窦炎，建议密切随访

临床特征

• 中青年多见，常有特应性体质或哮喘病史，为真菌抗原诱导、嗜酸性粒细胞介导的Ⅰ型或Ⅲ型超敏反应
• 表现为长期反复发作、以一侧为主的双侧全组鼻窦炎、鼻息肉症状，严重者可出现面眶畸形、眼球突出、活动受限、视力障碍及颅内并发症

实验室检查

• 外周血嗜酸性粒细胞增多（>0.24×10^9/L）或嗜酸性粒细胞/总白细胞计数>4.27%
• 血清总IgE和/或真菌特异性IgE增高，可伴真菌特异性IgG水平升高

影像学特征

• CT见鼻腔、鼻窦扩张，透亮度减低，有条索状、斑片状或云絮状不均匀高密度影，似肿块，窦壁骨质变薄、不连续、可破坏

组织学特征

• 鼻窦腔内分泌物稠厚，呈油灰样、花生酱样或油脂样，有臭味，主要成分为黏蛋白
• 镜下见淡嗜酸性/淡嗜碱性黏液呈潮汐样/年轮样分层，内有大量嗜酸性粒细胞、夏可特-莱登结晶，可见真菌成分
• 鼻窦黏膜基膜增厚，大量嗜酸性粒细胞、浆细胞浸润，腺体增多扩张、黏液分泌亢进，黏膜内无真菌侵入

鉴别诊断

• 与富于黏液分泌的慢性鼻窦炎、变应性鼻炎鉴别，依据为分泌物内有无真菌菌体、有无变应性疾病病史

侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎（IFRS）诊断

诊断标准

• 必需条件：符合组织病理学特点；病变组织内检出真菌菌体，分枝杆菌染色或分子检测阴性；符合病程特点（CIFRS持续数月至数年，AIFRS<4周，AFFRS24h~1周，GIFRS≥12周）
• 非必需条件：存在糖尿病、恶性肿瘤、广谱抗生素/化疗/放疗/激素/免疫抑制剂使用、手术创伤等基础疾病史
• 致病菌多为曲霉菌、毛霉菌，感染可蔓延至周围软组织、眼眶、大脑，病死率33%~100%，正常人群、鼻腔鼻窦术后、拔牙后也可发病

影像学特征

• CT见鼻腔、鼻窦黏膜增厚，窦腔内软组织密度影，部分病例窦壁骨质破坏、变薄；病变侵袭颅眶时可见球后软组织影、眼外肌增粗模糊、视神经模糊、眼球突出、眶壁骨质不连续
• MRI可见海绵窦、脑实质异常信号影

各亚型临床病理特征

慢性侵袭性（CIFRS）

• 临床特点：好发于免疫功能轻度低下人群，病程数月至数年，早期类似慢性鼻炎、鼻窦炎，进展后可破坏鼻窦骨壁、眼眶、海绵窦、颅底结构；窦内病变多为泥沙样物，黏膜可呈黑色、坏死样
• 组织病理学特点：肉眼见标本为黑/黑褐色碎组织，部分含黄白色质韧组织；镜下以黏膜慢性化脓性肉芽肿性炎症为主，伴慢性非特异性炎症
• 毛霉菌感染多见黏膜坏死、深部肉芽肿、单个多核巨细胞，化脓性肉芽肿中心为中性粒细胞及真菌菌丝，周围有类上皮细胞、多核巨细胞围绕，伴淋巴细胞、浆细胞浸润，病变及多核巨细胞内可见吞噬的真菌成分
• 曲霉菌感染时真菌多成团/成簇生长，多附于黏膜表面

急性侵袭性（AIFRS）与急性爆发性（AFFRS）

• 临床特点：AIFRS病程<4周，病死率高；AFFRS多伴代谢性酸中毒、严重免疫抑制等易感因素，病程24h~1周，年轻人拔牙后也可发病
• 症状包括鼻部不适、发热、视力障碍/失明、突眼、头痛、精神状态改变，可致死；检查/术中见鼻腔大量黑褐色坏死干痂，破坏鼻腔结构及上颌骨，可向眼眶、颅内侵犯，受累骨缺血坏死、缺损
• 组织病理学特点：镜下见组织大片凝固性坏死、真菌性血管炎，可伴化脓性肉芽肿，坏死组织中可见侵袭的真菌菌丝，可出现变性肿胀
• 真菌性血管炎表现为菌丝侵犯小动静脉，血管内皮肿胀、内膜增厚、纤维素性渗出、管腔狭窄甚至闭塞，可见真菌菌栓

肉芽肿性侵袭性（GIFRS）

• 临床特点：病程≥12周，症状多变，常见眼球突出、头痛、面颊及眶周肿胀，病变呈团块状，与CIFRS的弥漫性浸润不同
• 组织病理学特点：黏膜内可见非干酪样肉芽肿，散在多核巨细胞（含朗格汉斯巨细胞、异物巨细胞），细胞内可见真菌菌体

影像学表现

• CT表现
  • 双侧筛窦内软组织密度影填塞伴窦壁改变
  • 右侧眶尖及蝶窦侵袭性骨质破坏
• MRI表现
  • 轴位增强T1WI可见右侧眶尖、蝶窦、海绵窦及前中颅窝硬脑膜区域显著不均匀强化的真菌性软组织影，病变累及视神经

病理形态学特征

• 通用形态表现
  • 化脓性肉芽肿伴中性粒细胞聚集，周围被上皮样细胞和多核巨细胞包绕，内含真菌菌丝
  • 多核巨细胞包绕脓肿并吞噬真菌菌丝和孢子
  • 黏膜带状坏死，可伴黏膜表面真菌菌丝
  • 鼻窦组织广泛坏死，可出现死骨
  • 真菌性血管炎伴血管壁局灶性破坏、血栓形成致管腔闭塞
  • 肉芽肿性病变伴散在多核巨细胞
• 特征性病理表现
  • 黏液内细胞聚集
  • 特征性结晶结构
  • 深色、橘红色真菌菌丝成分
  • 致密炎症细胞浸润

鉴别诊断

• 需鉴别的疾病类型
  • 非特异性鼻腔鼻窦炎症
  • 出血坏死性鼻息肉
  • 富于坏死的NK/T细胞淋巴瘤
  • 肉芽肿性多血管炎
  • 其他特异性肉芽肿性炎症
  • 富于浆细胞的肿瘤
• 鉴别核心依据：上述病变均无化脓性肉芽肿结构及真菌菌体

常见致病真菌及形态特点

• 曲霉菌：占致病真菌80%以上，为分隔状菌丝，最大径3~6μm，45°锐角分支，可见分生孢子囊及菌丝末端膨胀
• 毛霉菌：为较宽带状菌丝，最大径5~20μm，直角分支，无色素着色，极少分隔，标本制作中易出现折叠、破碎等退变
• 白念珠菌：为有分支和分隔的小酵母菌，最大径2~6μm，常混杂假菌丝，呈带分隔的串珠状外观

真菌检测方法

• 组织学染色
  • 基础染色：HE染色可识别真菌菌体，但着色浅、与背景对比不明显，不做特殊染色不建议给出真菌感染阴性诊断
  • 必要特殊染色：HE染色未找到或辨识不清真菌时加用，包括PAS染色（真菌呈紫红色）、AB/PAS染色、GMS染色（真菌呈棕黑色，与背景反差更清晰），可用于真菌种类鉴定
  • 免疫组化染色：临床应用少，MUC5B染色曲霉菌及念珠菌阳性、毛霉菌阳性率低；白念珠菌多克隆抗体染色检出率与PAS染色一致，尚未广泛应用
• 其他检测方法
  • 血清半乳甘露聚糖（GM）：适用于侵袭性曲霉菌感染早期诊断，敏感性低、特异性高
  • 荧光染色：操作简便快速，可检测各类样本真菌，能通过形态初步鉴定浅部真菌
  • 真菌培养：可检测鉴定菌种，是组织学诊断的补充金标准，但耗时长，无法区分定植和污染，对侵袭性FRS诊断无帮助
  • 分子生物学方法：可检测和鉴定菌种，广谱PCR可作为培养的补充提升检测能力，28S rRNA基因相关序列分析可用于实验室菌种鉴定，因成本、技术限制尚未常规应用

诊断原则

需结合临床、影像学、病理形态学特点、真菌显示及识别结果综合判断，为临床治疗和预后评估提供参考